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Resumo

O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de pacientes com síndrome de Cornelia de Lange, comparando seus quadros clínicos com os achados da literatura e ressaltando a variabilidade fenotípica existente que, eventualmente, pode dificultar o diagnóstico. São apresentados os relatos de dois pacientes com a síndrome. No primeiro caso a criança tem um quadro típico clássico, enquanto a segunda apresenta uma forma moderada da síndrome. O diagnóstico da síndrome de Cornelia de Lange é eminentemente clínico. A despeito de três genes terem sido identificados como possíveis causadores dessa síndrome, exames moleculares para confirmação diagnóstica não estão disponíveis na prática médica cotidiana e, mesmo quando factíveis, podem não confirmar uma suspeita clínica. Neste artigo se discutem as distintas apresentações fenotípicas da síndrome e os critérios clínicos mínimos necessários para confirmação diagnóstica.

Introdução

Em 1933, a pediatra holandesa Cornelia de Lange descreveu duas pacientes com uma síndrome caracterizada por dismorfias faciais, retardo de crescimento intrauterino e pós-natal, deficiência mental e malformações de membros superiores. Essa condição recebeu o nome de síndrome de Cornelia de Lange (SCL). Opitz, em 1985, sugeriu renomear essa condição como síndrome de Brachmann-de Lange (BDLS), pois reconheceu que o médico alemão W. Brachmann fez uma descrição anterior desse quadro clínico, em 1916. No Brasil, Andrade (1970) foi o primeiro a relatar um paciente com essa síndrome. Desde então, outras três publicações de autores nacionais trataram do assunto (Werneck Marcallo, 1972 Sztajnberg et al., 1973 Carakushansky et al., 1996).

A SCL é rara, com incidência entre 1:10.000 e 1:40.000 nascimentos e predomínio inexplicado em pacientes do sexo feminino (Opitz, 1985 Tonkin et al., 2004). A maioria dos casos é esporádica, mas foram relatados casos familiares com transmissão vertical, sugerindo herança autossômica dominante e casos em que existe consanguinidade entre os pais, sugerindo herança autossômica recessiva (McKenney et al., 1996 Krajewska-Walasek et al., 1995). Na literatura existe discordância de quadro clínico em gemelares mono e dizigóticos e já foi descrito um caso de gravidez em paciente com SCL, que resultou no nascimento de uma criança do sexo feminino sem a doença (Tonkin et al., 2004 Caksen et al., 2001 Mosher et al., 1985).

As alterações cromossômicas descritas em pacientes com SCL sugeriam que o gene responsável estivesse localizado no braço longo do cromossomo 3 (Sescipio et al., 2005). Em 2004, mutações nos genes NIPBL (5p13.1) e NAALADL2 (3q36.43) foram identificadas em pacientes com SCL (Tonkin et al., 2004). Em 2006 foi descrita uma família cuja transmissão materna da SCL sugeria herança ligada ao cromossomo X e se identificou mutação no gene SMC1L1 (Xp11.22-p11.21) (Musio et al., 2006).
Acredita-se que 39% a 56% dos pacientes com SCL apresentem uma das treze mutações conhecidas no gene NIPBL, ou mutações nos genes NAALADL2 e SMC1L1. É possível que a variabilidade fenotípica se deva, em parte, a essa heterogeneidade gênica e alélica (Bhuiyan et al., 2006).

Apesar dos recentes avanços na área molecular, o diagnóstico da SCL ainda é, eminentemente, clínico. Raramente há dúvidas diagnósticas quando existem anomalias de membros superiores, deficiência de crescimento pré e pós-natal e dismorfias faciais típicas. A incerteza aparece quando o paciente tem predominantemente as características faciais, pois ainda não estão disponíveis, na prática médica cotidiana, marcadores biológicos que confirmem a síndrome (Bhuiyan et al., 2006 Ireland Donnai Burn, 1993).

O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de pacientes com SCL e comparar seus dados clínicos e laboratoriais com os achados da literatura, ressaltando a variabilidade fenotípica existente.

Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar). Os responsáveis legais pelas crianças assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.

Descrição dos casos

Caso 1
S.C.S., seis meses, sexo feminino, encaminhada ao Centro Organizado de Tratamento Intensivo à Criança de São Paulo (COTIC).

Nasceu de parto normal, a termo com 40 semanas de idade gestacional, pesando 2.010 g (abaixo do terceiro percentil), com 42 cm de comprimento (abaixo do terceiro percentil), 29,5 cm de perímetro torácico (entre percentil 3 e 25) e 29 cm de perímetro craniano (abaixo do segundo percentil). Apgar de 1, 4 e 7 nos primeiro, quinto e décimo minutos de vida, respectivamente. É fruto da quarta gestação materna e a mãe tinha 31 anos quando do nascimento. Não existe informação sobre possível consanguinidade dos pais. A mãe teve dois filhos anteriores que foram a óbito no período neonatal em decorrência de quadro neurológico não esclarecido.

Ao exame físico se notou sinofre, orelhas baixo implantadas, cílios longos, narinas antivertidas, filtro nasolabial longo, micrognatia, boca com lábios superiores finos e comissuras inclinadas para baixo (classicamente descrita como “boca de carpa”), pescoço curto com implantação baixa de cabelos na nuca e hipertricose (Figura 1A). Na mão direita se observou fenda mediana, com ausência do terceiro quirodáctilo. Na mão esquerda havia oligodactilia, com ausência do quinto quirodáctilo, fenda entre o terceiro e quarto dedo e presença de anel de constrição no quarto quirodáctilo (Figura 1B). Nos membros inferiores se notou oligodactilia à direita, com ausência do segundo e quinto pododáctilos e fenda entre o primeiro e terceiro artelho nada digno de nota foi observado no pé esquerdo (Figura 1C).

A criança evoluiu com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. Aos seis meses não apresentava sustentação cefálica, não rolava de supino para prono, não permanecia na posição sentada, acompanhava objetos com a cabeça e com os olhos (coordenação visuo-cefálica), possuía coordenação mão-boca e junção das mãos na linha média.

Ultrassonografia abdominal mostrou dilatação discreta e difusa de vias biliares intra-hepáticas e vesícula biliar distendida. Ultrassonografia renal foi normal. Ecocardiograma mostrou defeito do septo atrioventricular e persistência do ducto arterioso, com hipertrofia ventricular esquerda e coartação da aorta.

Cariótipo realizado a partir de linfócitos de sangue periférico, com bandeamento GTG, foi normal para o sexo feminino (46,XX).

Caso 2
G.U.G., três anos, sexo feminino, encaminhada ao Setor de Fisioterapia em Neuropediatria da UFSCar.

Nasceu de parto normal, pré-termo, com 30 semanas de idade gestacional, pesando 2.420 g (entre o percentil 50 e 90) e com 47,5 cm de comprimento (entre percentil 50 e 75). Apgar de 9 no quinto minuto de vida. É a sexta filha de um casal não consanguíneo, tendo ambos os pais 39 anos de idade quando do nascimento.

A criança evoluiu com déficit pôndero-estatural aos três anos tinha peso de 9 kg (abaixo do terceiro percentil), estatura de 86 cm (no terceiro percentil) e perímetro cefálico de 45,5 cm (abaixo do segundo percentil).

Ao exame físico se notou orelhas baixo implantadas, cílios longos, narinas antivertidas, palato alto, micrognatia e “boca de carpa” (Figura 2A). Além disso, a criança possuía implantação baixa de cabelos na nuca, hipertricose generalizada, pectus excavatum, dimple sacral e hipoplasia de pequenos lábios genitais. Nos membros superiores se observou clinodactilia de quintos quirodáctilos e polegares com implantação anormalmente alta (Figura 2B). Nos membros inferiores se observou sindactilia do segundo e terceiro pododáctilos, com espaço aumentado entre os primeiros e segundos artelhos bilateralmente (Figura 2C).

Evoluiu com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. A criança sentou por volta dos dois anos e andou sem apoio com cerca de dois anos e seis meses. Aos três anos fala palavras simples, mas não constrói frases.

Exame ecocardiográfico, radiografias de tórax, bacia e coluna lombossacra, eletroencefalograma e ultrassonografia de vias urinárias normais. Pesquisa de cloro no suor negativa. Eletroforese de hemoglobina mostrou que a paciente é heterozigota para alfa talassemia.
Cariótipo, realizado a partir de linfócitos de sangue periférico com bandeamento GTG, foi normal para o sexo feminino (46,XX).

Discussão

Mutações em três genes foram identificadas como causadoras dessa síndrome, mas existem outros genes candidatos (Tonkin et al., 2004 Sescipio et al., 2005 Musio et al., 2006). Nem todas as crianças com SCL têm alteração gênica detectável, seja por exames moleculares, seja por inferência a partir do cariótipo.
Diante da dificuldade em se confirmar o diagnóstico da SCL por exames complementares, frequentemente o diagnóstico é fundamentado na observação das características fenotípicas. Isso pode ser uma tarefa difícil, visto que há relatos na literatura de três fenótipos diferentes da SCL, de acordo com a gravidade do quadro.

Os critérios diagnósticos para a SCL tipo I (clássica) são: 1) retardo do crescimento intrauterino e pós-natal 2) atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, que evolui para deficiência mental de moderada a severa 3) dismorfias faciais e malformações típicas 4) presença de malformações, previamente descritas na SCL, letais ou associadas com disfunções graves e que colocam o paciente na condição de SCL tipo I, independentemente do retardo de crescimento e da intensidade da deficiência mental (van Allen et al., 1993).

O fenótipo do tipo II (moderado) é caracterizado, principalmente, pelas dismorfias faciais típicas. Além disso, pode-se identificar: 1) atraso no desenvolvimento neuropsicomotor que evolui para deficiência mental de leve a moderada 2) deficiência de crescimento pré e pós-natal 3) ausência de malformações maiores ou, se presentes, essas malformações devem ser passíveis de correção cirúrgica e não causarem disfunções graves (van Allen et al., 1993).

Além desses dois tipos há o tipo III, que é uma fenocópia. Ou seja, um fenótipo semelhante ao da SCL, porém induzido por fatores ambientais, especialmente pelo uso de álcool durante a gestação (van Allen et al., 1993).

As principais dismorfias faciais e malformações descritas na SCL são enumeradas na Tabela 1 e comparadas com os achados dos pacientes aqui descritos.

Percebe-se que a primeira paciente tem muitas características clínicas da SCL, o que torna o diagnóstico evidente. Há um grande número de síndromes genéticas que, a exemplo da SCL, têm seu diagnóstico fundamentado no exame dismorfológico. Nestes casos, o diagnóstico pode ser dificultado, particularmente, nas situações em que há um fenótipo contínuo, ou seja, em que há um espectro de variabilidade fenotípica entre o seguramente afetado e o não afetado.

Jackson et al. (1993), estudando uma amostra de 310 pacientes com SCL, demonstraram que somente em 27% havia malformações de membros superiores típicas da síndrome. Os demais pacientes eram moderadamente afetados, dificultando o diagnóstico.

Allanson et al. (1997), avaliando 30 pacientes com SCL clássica e 13 com fenótipo moderado, concluíram que as características faciais típicas podem suavizar-se com o passar do tempo nos pacientes com fenótipo moderado. Por isso, esses autores sugerem avaliações objetivas, por meio de check list, fundamentando uma impressão clínica.

Em razão da variabilidade fenotípica e com base na Tabela 1, deve ser considerado o diagnóstico de SCL também na segunda paciente descrita. Sugere-se realização de exame clínico detalhado em pacientes com dismorfias faciais características para confirmação diagnóstica de SCL tipo II.

Números de colunas:	0 Altura da coluna: 0,0 cm
Páginas:	137 a 144
Texto na íntegra:	Resumo O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de pacientes com síndrome de Cornelia de Lange, comparando seus quadros clínicos com os achados da literatura e ressaltando a variabilidade fenotípica existente que, eventualmente, pode dificultar o diagnóstico. São apresentados os relatos de dois pacientes com a síndrome. No primeiro caso a criança tem um quadro típico clássico, enquanto a segunda apresenta uma forma moderada da síndrome. O diagnóstico da síndrome de Cornelia de Lange é eminentemente clínico. A despeito de três genes terem sido identificados como possíveis causadores dessa síndrome, exames moleculares para confirmação diagnóstica não estão disponíveis na prática médica cotidiana e, mesmo quando factíveis, podem não confirmar uma suspeita clínica. Neste artigo se discutem as distintas apresentações fenotípicas da síndrome e os critérios clínicos mínimos necessários para confirmação diagnóstica. Introdução Em 1933, a pediatra holandesa Cornelia de Lange descreveu duas pacientes com uma síndrome caracterizada por dismorfias faciais, retardo de crescimento intrauterino e pós-natal, deficiência mental e malformações de membros superiores. Essa condição recebeu o nome de síndrome de Cornelia de Lange (SCL). Opitz, em 1985, sugeriu renomear essa condição como síndrome de Brachmann-de Lange (BDLS), pois reconheceu que o médico alemão W. Brachmann fez uma descrição anterior desse quadro clínico, em 1916. No Brasil, Andrade (1970) foi o primeiro a relatar um paciente com essa síndrome. Desde então, outras três publicações de autores nacionais trataram do assunto (Werneck Marcallo, 1972 Sztajnberg et al., 1973 Carakushansky et al., 1996). A SCL é rara, com incidência entre 1:10.000 e 1:40.000 nascimentos e predomínio inexplicado em pacientes do sexo feminino (Opitz, 1985 Tonkin et al., 2004). A maioria dos casos é esporádica, mas foram relatados casos familiares com transmissão vertical, sugerindo herança autossômica dominante e casos em que existe consanguinidade entre os pais, sugerindo herança autossômica recessiva (McKenney et al., 1996 Krajewska-Walasek et al., 1995). Na literatura existe discordância de quadro clínico em gemelares mono e dizigóticos e já foi descrito um caso de gravidez em paciente com SCL, que resultou no nascimento de uma criança do sexo feminino sem a doença (Tonkin et al., 2004 Caksen et al., 2001 Mosher et al., 1985). As alterações cromossômicas descritas em pacientes com SCL sugeriam que o gene responsável estivesse localizado no braço longo do cromossomo 3 (Sescipio et al., 2005). Em 2004, mutações nos genes NIPBL (5p13.1) e NAALADL2 (3q36.43) foram identificadas em pacientes com SCL (Tonkin et al., 2004). Em 2006 foi descrita uma família cuja transmissão materna da SCL sugeria herança ligada ao cromossomo X e se identificou mutação no gene SMC1L1 (Xp11.22-p11.21) (Musio et al., 2006). Acredita-se que 39% a 56% dos pacientes com SCL apresentem uma das treze mutações conhecidas no gene NIPBL, ou mutações nos genes NAALADL2 e SMC1L1. É possível que a variabilidade fenotípica se deva, em parte, a essa heterogeneidade gênica e alélica (Bhuiyan et al., 2006). Apesar dos recentes avanços na área molecular, o diagnóstico da SCL ainda é, eminentemente, clínico. Raramente há dúvidas diagnósticas quando existem anomalias de membros superiores, deficiência de crescimento pré e pós-natal e dismorfias faciais típicas. A incerteza aparece quando o paciente tem predominantemente as características faciais, pois ainda não estão disponíveis, na prática médica cotidiana, marcadores biológicos que confirmem a síndrome (Bhuiyan et al., 2006 Ireland Donnai Burn, 1993). O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de pacientes com SCL e comparar seus dados clínicos e laboratoriais com os achados da literatura, ressaltando a variabilidade fenotípica existente. Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar). Os responsáveis legais pelas crianças assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. Descrição dos casos Caso 1 S.C.S., seis meses, sexo feminino, encaminhada ao Centro Organizado de Tratamento Intensivo à Criança de São Paulo (COTIC). Nasceu de parto normal, a termo com 40 semanas de idade gestacional, pesando 2.010 g (abaixo do terceiro percentil), com 42 cm de comprimento (abaixo do terceiro percentil), 29,5 cm de perímetro torácico (entre percentil 3 e 25) e 29 cm de perímetro craniano (abaixo do segundo percentil). Apgar de 1, 4 e 7 nos primeiro, quinto e décimo minutos de vida, respectivamente. É fruto da quarta gestação materna e a mãe tinha 31 anos quando do nascimento. Não existe informação sobre possível consanguinidade dos pais. A mãe teve dois filhos anteriores que foram a óbito no período neonatal em decorrência de quadro neurológico não esclarecido. Ao exame físico se notou sinofre, orelhas baixo implantadas, cílios longos, narinas antivertidas, filtro nasolabial longo, micrognatia, boca com lábios superiores finos e comissuras inclinadas para baixo (classicamente descrita como “boca de carpa”), pescoço curto com implantação baixa de cabelos na nuca e hipertricose (Figura 1A). Na mão direita se observou fenda mediana, com ausência do terceiro quirodáctilo. Na mão esquerda havia oligodactilia, com ausência do quinto quirodáctilo, fenda entre o terceiro e quarto dedo e presença de anel de constrição no quarto quirodáctilo (Figura 1B). Nos membros inferiores se notou oligodactilia à direita, com ausência do segundo e quinto pododáctilos e fenda entre o primeiro e terceiro artelho nada digno de nota foi observado no pé esquerdo (Figura 1C). A criança evoluiu com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. Aos seis meses não apresentava sustentação cefálica, não rolava de supino para prono, não permanecia na posição sentada, acompanhava objetos com a cabeça e com os olhos (coordenação visuo-cefálica), possuía coordenação mão-boca e junção das mãos na linha média. Ultrassonografia abdominal mostrou dilatação discreta e difusa de vias biliares intra-hepáticas e vesícula biliar distendida. Ultrassonografia renal foi normal. Ecocardiograma mostrou defeito do septo atrioventricular e persistência do ducto arterioso, com hipertrofia ventricular esquerda e coartação da aorta. Cariótipo realizado a partir de linfócitos de sangue periférico, com bandeamento GTG, foi normal para o sexo feminino (46,XX). Caso 2 G.U.G., três anos, sexo feminino, encaminhada ao Setor de Fisioterapia em Neuropediatria da UFSCar. Nasceu de parto normal, pré-termo, com 30 semanas de idade gestacional, pesando 2.420 g (entre o percentil 50 e 90) e com 47,5 cm de comprimento (entre percentil 50 e 75). Apgar de 9 no quinto minuto de vida. É a sexta filha de um casal não consanguíneo, tendo ambos os pais 39 anos de idade quando do nascimento. A criança evoluiu com déficit pôndero-estatural aos três anos tinha peso de 9 kg (abaixo do terceiro percentil), estatura de 86 cm (no terceiro percentil) e perímetro cefálico de 45,5 cm (abaixo do segundo percentil). Ao exame físico se notou orelhas baixo implantadas, cílios longos, narinas antivertidas, palato alto, micrognatia e “boca de carpa” (Figura 2A). Além disso, a criança possuía implantação baixa de cabelos na nuca, hipertricose generalizada, pectus excavatum, dimple sacral e hipoplasia de pequenos lábios genitais. Nos membros superiores se observou clinodactilia de quintos quirodáctilos e polegares com implantação anormalmente alta (Figura 2B). Nos membros inferiores se observou sindactilia do segundo e terceiro pododáctilos, com espaço aumentado entre os primeiros e segundos artelhos bilateralmente (Figura 2C). Evoluiu com atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. A criança sentou por volta dos dois anos e andou sem apoio com cerca de dois anos e seis meses. Aos três anos fala palavras simples, mas não constrói frases. Exame ecocardiográfico, radiografias de tórax, bacia e coluna lombossacra, eletroencefalograma e ultrassonografia de vias urinárias normais. Pesquisa de cloro no suor negativa. Eletroforese de hemoglobina mostrou que a paciente é heterozigota para alfa talassemia. Cariótipo, realizado a partir de linfócitos de sangue periférico com bandeamento GTG, foi normal para o sexo feminino (46,XX). Discussão Mutações em três genes foram identificadas como causadoras dessa síndrome, mas existem outros genes candidatos (Tonkin et al., 2004 Sescipio et al., 2005 Musio et al., 2006). Nem todas as crianças com SCL têm alteração gênica detectável, seja por exames moleculares, seja por inferência a partir do cariótipo. Diante da dificuldade em se confirmar o diagnóstico da SCL por exames complementares, frequentemente o diagnóstico é fundamentado na observação das características fenotípicas. Isso pode ser uma tarefa difícil, visto que há relatos na literatura de três fenótipos diferentes da SCL, de acordo com a gravidade do quadro. Os critérios diagnósticos para a SCL tipo I (clássica) são: 1) retardo do crescimento intrauterino e pós-natal 2) atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, que evolui para deficiência mental de moderada a severa 3) dismorfias faciais e malformações típicas 4) presença de malformações, previamente descritas na SCL, letais ou associadas com disfunções graves e que colocam o paciente na condição de SCL tipo I, independentemente do retardo de crescimento e da intensidade da deficiência mental (van Allen et al., 1993). O fenótipo do tipo II (moderado) é caracterizado, principalmente, pelas dismorfias faciais típicas. Além disso, pode-se identificar: 1) atraso no desenvolvimento neuropsicomotor que evolui para deficiência mental de leve a moderada 2) deficiência de crescimento pré e pós-natal 3) ausência de malformações maiores ou, se presentes, essas malformações devem ser passíveis de correção cirúrgica e não causarem disfunções graves (van Allen et al., 1993). Além desses dois tipos há o tipo III, que é uma fenocópia. Ou seja, um fenótipo semelhante ao da SCL, porém induzido por fatores ambientais, especialmente pelo uso de álcool durante a gestação (van Allen et al., 1993). As principais dismorfias faciais e malformações descritas na SCL são enumeradas na Tabela 1 e comparadas com os achados dos pacientes aqui descritos. Percebe-se que a primeira paciente tem muitas características clínicas da SCL, o que torna o diagnóstico evidente. Há um grande número de síndromes genéticas que, a exemplo da SCL, têm seu diagnóstico fundamentado no exame dismorfológico. Nestes casos, o diagnóstico pode ser dificultado, particularmente, nas situações em que há um fenótipo contínuo, ou seja, em que há um espectro de variabilidade fenotípica entre o seguramente afetado e o não afetado. Jackson et al. (1993), estudando uma amostra de 310 pacientes com SCL, demonstraram que somente em 27% havia malformações de membros superiores típicas da síndrome. Os demais pacientes eram moderadamente afetados, dificultando o diagnóstico. Allanson et al. (1997), avaliando 30 pacientes com SCL clássica e 13 com fenótipo moderado, concluíram que as características faciais típicas podem suavizar-se com o passar do tempo nos pacientes com fenótipo moderado. Por isso, esses autores sugerem avaliações objetivas, por meio de check list, fundamentando uma impressão clínica. Em razão da variabilidade fenotípica e com base na Tabela 1, deve ser considerado o diagnóstico de SCL também na segunda paciente descrita. Sugere-se realização de exame clínico detalhado em pacientes com dismorfias faciais características para confirmação diagnóstica de SCL tipo II.
Gênero:	Artigo
Classificação:	UFSCar
Sub-classificações:	Extensão
Autor:	Jocelene de Fátima Landgraf Flávia Roberta Faganello Camila Gonzalez Eloisa Tudella Débora Gusmão Melo
Palavras-chave:	Casos; Pacientes; Síndrome; Cornelia de Lange; Diagnóstico; Fenótipo; Pacientes; Genes; Exames;
URL:	http://www.cibersaude.com.br/revistas.asp?fase=r003&id_materia=4388

Síndrome de Cornelia de Lange: relato de dois casos com variabilidade clínica

Cornelia de Lange syndrome: report of two cases with clinical variability

Revista Pediatria Moderna desconhecido-SP em 2010-07-01 00:00:00.0